美国化学药品全生命周期变更管理对我国的启示

发布于 2021-04-01 12:12 ，所属分类：知识学习综合资讯

“ 美国FDA对于化学药品全生命周期的变更管理有程序规范的差异化管理模式。相比较而言，我国对于药品全生命周期的变更管理还有很多改进空间。比如法规的衔接完善、变更检查体系的建立、变更管理的信息化建设和上市后监管措施的融合管理。本文从化学药品的变更法律体系、变更分类和报告、变更电子申报进行分析和介绍，以期对我国的化学药品全生命周期变更管理有所启示。”

药品生命周期包括一个产品从开始研发到上市，直至退市的所有阶段。药品在其生命周期中进行变更是保证临床试验受试者安全，维持药品生产工艺和控制的先进性，提高产品质量，更新产品相关信息(即药品说明书和标签信息)以保护患者的重要手段。美国建立了以法规为基础并结合药品科学技术和风险管理原则的变更管理体系，在药品上市前和上市后对变更实行分类明确、职责清晰、程序规范的差异化全生命周期管理模式。本文通过研究美国对化学药品全生命周期的变更管理，以期为我国化学药品变更管理政策的完善提供参考建议。

—

美国化学药品变更管理体系概述

1.1 化学药品变更管理的法律体系

法律法规 美国国会和各州议会制定“成文法”(通常包括Statute和Act)，美国联邦政府颁布“规则”和“法规”组成“行政法规”。立法机构和联邦政府中的专业委员会按照政府管理事项将法律法规划分成51类，分别整理汇编成《美国法典》(USC)和《联邦法规汇编》(CFR)。法规的作用是进一步解释和描述成文法的强制性执行要求，关于药品变更管理的要求主要集中在21 CFR 312和21 CFR 314两部分进行了详细描述。

指南文件 在法律法规基础之上，美国FDA按照《良好指南规范》的要求通过指南文件来传递其当前想法，或通过指南文件传达当下的执法侧重点。指南文件并不具备法律效力和法律约束力，但指南文件综合了药品变更的法规要求及FDA对行业的建议和规范。指南文件分别在药品临床试验期、药品上市申请和药品上市后指导企业对变更进行分级并开展相关研究，涉及药物临床试验申请(IND)Ⅱ期和Ⅲ期药学研究部分(CMC)申报指南和上市后新药或仿制药变更指南等文件。

药品变更检查程序 FDA针对药品研发生产各阶段的检查分别制定了《项目合规指导手册》(CPGM)以及检查工作组织流程的《管理程序手册》(RPM)等文件。《项目合规指导手册》包括《生物研究监测项目》(BIMO)、《药品批准前检查/调查》(PAI)和《药品生产检查》等一系列指导手册。FDA的法规事务办公室(ORA)负责药品变更现场检查工作，与企业沟通检查时间、开展现场检查、出具《现场检查报告》(EIRs)和FDA 483表格，对检查结果进行分类，并建议采取相应监管措施等。

1.2 药品变更的分类和报告

1.2.1 药品上市前临床试验期

FDA给予申办人实施临床试验充分的自主空间，当一项IND被接受后，临床试验期间发生的变更均更新在同一IND项目下，申办人以试验方案修订、安全报告、年度报告和信息修订4种形式递交临床试验期间的变更资料。联邦法规和FDA发布的相关指南中详细描述了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期药物临床试验期间需要递交变更资料的详细内容。

临床试验方案修订包括递交新的临床试验方案，现有临床试验方案对Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验受试者有重大安全影响的变更，研究范围变更或研究者变更等内容。同时，规定了修订的临床试验方案应在实施前递交FDA等相应的时限要求。临床试验安全报告包括与人类使用药物相关的任何不良医学事件，威胁生命的不良事件或威胁生命的可疑药物不良反应(ADR)，以及IND之外的其他研究发现、动物实验或体外实验的发现等。申办者收到严重的或未预期的安全事件信息应在15d内报告，威胁到受试者生命安全的事件应在7d内报告。年度报告(AR)是临床试验研究进展的简报，包括过去1年递交的所有临床试验安全报告的摘要; 过去1年临床前研究的进度和关键临床前发现的摘要; 过去1年所有重要的生产或微生物学变更摘要等。申办人须在每年临床试验申请生效周年日后60d内向FDA递交年度报告。信息修订为其他3个报告范围之外的变更内容，包括毒理、化学和其他新的技术资料; 中止临床试验的报告;临床试验受试者增多导致药品生产批量扩增须递交药品化学、生产和控制的变更资料。申办人应在变更发生后不超过30d内递交信息修订。

1.2.2 药品上市申请期间

申请人在新药申请(NDA)受理但尚未获得批准前可以递交相应的变更资料。审评部门根据首次审评周期的剩余时限和变更资料的影响分级决定是否延长审评周期。

申请人在至首次审评周期末不足3个月递交初始申请以及疗效的补充申请的重大变更，或由于重新递交新药申请或疗效补充申请，首次审评周期可以延长，但仅限于1次。在至首次审评周期末多于3个月递交对初始申请及疗效补充申请的重大变更，或重新提交申请或疗效补充申请资料，FDA将不会延长审评周期。如果提交的原始申请及疗效补充申请的修改，或重新提交申请或疗效补充申请，非重大变更，FDA将不会延长首次审评周期。

如在首次审评周期末不足2个月提交对生产补充申请的重大变更。首次审评周期将延长不超过2个月。由于递交生产补充申请的重大变更，首次审评周期可以延长，但仅限1次。FDA有权决定是否在已延长的首次审评周期内对任何该类重大变更进行审评或者暂缓其审评直到下一轮审评周期。批准前现场检查(PAI)时重点关注处方、生产工艺等商业化生产规模与NDA申请批次重大变更对药品生物等效性的影响，按照检查程序要求出具现场检查报告和FDA 483表格。

1.2.3 药品上市后

药品上市许可持有人针对上市后药品的所有变更必须以相应形式告知FDA。FDA基于上市后变更对药品有效性和安全性相关因素( 鉴别特性、规格、质量、纯度或者效力) 产生不良影响的风险等级，将上市后变更划分为重大变更、中等变更、微小变更，并递交监管程度不同的报告，即事先批准补充申请(PAS)、即时生效补充申请(CBE-0/CBE-30)和AR 3种形式。

PAS为药品原料药、制剂、产品工艺、质量控制、设施设备等对产品有效性或安全性产生实质不良影响的重大变更，包括药品制剂处方成分或质量标准中标准范围发生变化、影响原料药杂质谱变化、内包装材质变化等，申报资料必须有拟变更的详述，变更涉及的药品，受影响的生产线或生产区域，评价变更影响的方法和研究数据等内容。

即时生效补充申请又分为2种类型，CBE-30要求申请人在销售发生中等变更的药品前至少30d向FDA递交补充申请。如果FDA通知申请人需要以PAS递交资料则申请人不能销售该药品，或者FDA通知补充申请资料，则申请人应延迟销售变更后生产的药品。否则，企业可在递交申请资料30d后销售变更后的药品。中等变更的另一种类型CBE-0，FDA在收到补充申请后申请人就可以销售发生中等变更的药品。如果FDA不批准CBE-30或CBE-0变更，可以命令生产商停止销售使用这些变更后生产的药品。

AR为申请人向FDA报告的微小变更，申请人必须在新药申请获得FDA批准周年日后的60d内向负责审评的FDA部门递交AR，报告的内容包括自上一次报告后所有的变更摘要(按变更实施的时间先后顺序列出)，化学、生产和控制变更等内容。微小变更可以立即执行。

申请人变更需递交的资料包括①转让方转给受让方新药所有权的声明; ②受让方同意履行申请中原申请人提出的协议、承诺和条件; ③所有权变更生效日期等资料。

1.3 化学药品变更电子申报

1.3.1 产品信息申报

FDA建立了电子申请网络系统，在2018年5月5日以后药品IND、NDA等申请资料电子数据文件大小小于10GB必须通过ESG网络接口进行递交，若数据文件大于10GB则按照FDA提供的电子存储介质递交地址递交。申请人在药品生命周期内的变更均通过该途径以特定格式向FDA报告。

1.3.2 工厂注册和产品登记

企业应在递交NDA后5d内登记工厂和产品信息。在2009年6月1日以后，FDA只接受药品生产工厂注册和产品登记资料的电子申报( 获得豁免的除外) 。工厂登记信息在每年10月1日至12月31日进行年度更新，产品列表应在每年6月和12月进行更新，FDA鼓励企业变更发生即更新。企业所有权变更应在变更发生5d内向FDA递交修订申请。企业名称变更应在6个月内递交股东声明。企业董事和高级职员变更可在年度更新中修订。（由“临研阁”排版）

—

对完善我国化学药品变更管理体系的启示

2.1 法规的衔接完善

我国涉及化学药品变更的法律为《中华人民共和国药品管理法》，部门规章为《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》，并陆续推出了2个办法配套的规范性文件，建立了变更管理的基本框架。但在药品变更管理的细分领域如临床试验用药物药学变更的检查依据《临床试验用药物生产质量管理规范(征求意见稿)》尚未施行。《药品注册管理办法》规定药物临床试验期间，报告类型分别为临床试验安全报告、补充申请、研发期间安全性更新报告3类，针对临床试验安全报告发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》和《个例安全性报告E2B(R3)区域实施指南》，对于补充申请和研发期间安全性更新报告无明确详细的报告项目和风险分级原则、报告途径等内容。2020年4月30日发布的《已上市药品临床变更技术指导原则(征求意见稿)》意见稿中补充申请的重大变更和中等变更均需国家主管部门批准，微小变更按照备案管理。与《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》中关于变更的主管部门不一致。同时，《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》规定未经批准、备案在药品生产过程中进行变更或未按照规定报告的，按照《中华人民共和国药品管理法》相关规定依法处理，但未明确变更报告的时限要求和AR的处罚措施。建议法律法规中涉及药品变更时应进一步区分法律要求与科学技术的关系，企业是否报告以及是否按时报告变更须归为法规要求，主管部门依法检查和处罚。企业针对变更项目开展的研究工作归属科学技术范畴，放在技术指导原则中进行规范，并可依据科学技术的发展实时修订技术指导原则，检查中要求企业及时跟进。

2.2 化学药品变更的检查体系

《药品注册管理办法》规定企业药品生产过程中的重大变更向CDE报告，中等变更或微小变更向省级药品主管部门备案或报告。《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》规定省级药品监管部门可转请协助明确变更管理类别，CDE应在30d内答复。但是CDE与省级药品主管部门之间没有隶属关系，缺乏快速有效的沟通渠道，实际操作存在不变，可以考虑进一步建立以产品为主线的专业化、职业化分工协作模式，充分发挥重点区域分审评检查分中心的作用。在国家药品监督管理局的领导下，长三角分中心和大湾区分中心分别建立科学高效专业的区域性审评检查工作体系，对于相关区域企业递交的变更资料进行风险评估后调整其变更分类，并发起必要的现场核查。

在变更分类方面，CDE开展全面、专业的培训，确保区域分中心审评与判定标准的一致性，减低各省级主管部门在变更分类决策方面的差异性。对于一些专业性强、复杂度大及风险高的品种，可由CDE负责审评企业临床试验期间、药品注册申请和药品上市后的变更申报资料，各级药品主管部门负责对相关企业进行现场核查。CDE可对企业递交的变更资料进行风险评估后调整其变更分类，并可要求相关部门发起现场核查。核查各企业变更事项的报告情况，核查企业上报资料与实际情况是否一致，确认药品研发、临床试验、生产和使用过程中的变更情况是否符合药品变更报告制度要求，企业是否按照法规要求和相关技术指导原则进行研究，对未按时报告或变更事项与事实不符的企业进行处罚，以保证药品使用者的合法权益。同时，CDE与区域分中心、省级药品主管部门建立定期联席会议机制，加强内部沟通，针对药品上市许可持有人发生的变更和检查发现的问题进行讨论沟通，并形成会议纪要指导现场检查。

2.3 化学药品变更管理的信息化建设

《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》要求建立药品安全信用档案( 包括药物临床试验机构、药品上市许可持有人或者受托生产企业等) 和药品品种档案。目前，已经在临床试验期建立了个例安全性报告网络上报途径。建议信息化应充分重视药品自临床试验申请开始后整个研发生产过程的续贯性，通过统一标准体系、统一技术平台、统一发布平台、统一安全防护、统一运维监管。建立临床试验登记号、药品批准文号和药品生产许可证编号互相关联的药品变更追溯体系，企业在药品研发生产各阶段发生的变更均可在线递交，并更新在每一药品品种项下。根据各药品主管部门的职责对各相关方开放不同权限，建立权限清单，相关主管部门在线审评审批，发起检查任务，反馈检查报告和检查结果。实现国家药品主管部门和省市县各级药品主管部门对药品变更资料的共享和实时沟通，实现对药品全生命周期变更的在线审评与实地检查的智能监管。

2.4 化学药品上市后多维融合管理

药品上市后监管涉及药品上市后研究、药品上市后变更、药品再注册、ADR监测等内容。上市后研究的内容丰富，包括药学研究，如杂质研究、稳定性研究数据的进一步提供，非临床安全性数据的进一步完善。但重点是临床安全性研究，包括有效性研究和用药方案的优化，特殊人群的研究，药物相互作用研究等。药品上市后研究既是上市前研究的完善和延续，又为某些重大问题的解释、决策提供关键性证据。美国虽然没有明确的药品再注册制度，但有与再注册相关的一系列药品上市后监管措施，企业每年应在距上市批准日60d内提交药品上市后的年度报告，并在年度报告中汇报上市后研究的进展，建立了ADR监测和报告系统。《药品生产监督管理办法》中年度报告与《药品注册管理办法》中再注册均由省级药品主管部门负责，但递交资料存在交叉重叠。鉴于以上因素，建议根据每个产品的特征，在上市批准文件中明确上市后研究的内容和期限要求，从而建立科学规范的差异化的产品生命周期管理制度，以保证上市产品的临床效用。产品上市后研究仍属于药品审评的一部分，省级的技术力量是否能够做出科学的评估判定有待商榷。建议合并上市后各监管项目中的要求，将再注册、上市后研究和ADR的相关要求并入年度报告中，统一按照药品变更的报告途径报告，以实现药品上市后管理以安全性、有效性为中心，多维融合，分工协作，保证药品生产使用的持续合规。（由“临研阁”排版）

—

讨论

美国化学药品变更管理模式向我们提供了诸多启示。随着科学技术不断发展，生产条件持续优化，对产品研究的不断深入和市场需求的变化。化学药品全生命周期的变更均应参照技术指导原则根据风险评估结果进行可比性研究，以证明与变更前药品的安全性和有效性一致，保证药品品种档案的连续性、真实性、准确性和完整性。

建立以患者为中心，以产品为纽带贯穿药品全生命周期链接药品上市许可持有人、药品临床试验机构、药品生产企业的变更管理体系。该体系须以法律法规和部门规章为基础，以药品信息数据库和互联网为保障，以药品的药学研究资料为纽带，明确国家药品主管部门和省级药品主管部门的权责，加强药品主管部门之间的沟通协调，搭建药品变更申报资料审核与现场检查相结合的药品变更监管机制。确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，促进药品质量持续提高。

来源：中国临床药理学杂志，第37卷，第6期，2021年3月(总第332期)

作者：张联(北京市药品认证管理中心)，颜若曦(食品药品审核查验中心)

END

免责声明：所转载文章的内容及版权均归原作者所有，如涉及侵权，请及时与我们联系处理。